Широкую известность Дэвиду Духовны принес образ агента Малдера из сериала «Секретные материалы». Роль специалиста по паранормальным явлениям актер получил еще в начале 90-х годов. Проект с успехом шел на экранах до 2002 года, а спустя 14 лет зрители увидели продолжение и своеобразный перезапуск истории в виде 2 сезонов.
Правда, смотреть на Малдера его поклонникам к тому времени было уже непривычно после череды скандалов. С 2007 года Дэвид исполнял главную роль в другом популярном сериале — «Блудливая Калифорния». Его герой, обаятельный писатель и плейбой, «прожигал» жизнь в Лос-Анджелесе. Персонаж постоянно менял женщин и не скрывал зависимость от спиртного. Наблюдая за тем, как он падает на дно, зрители и не догадывались, что Духовны в реальной жизни переживает то же самое. Эта роль оказалась для него фатальной, ведь он повторил судьбу героя, вплоть до постоянных интрижек.
Дэвид прошел лечение от зависимостей в специальной клинике. Однако брак актеру сохранить не удалось: в 2011 году супруга Теа Леони ушла от него после 14 лет совместной жизни.