Прошло два года после победы Человека-паука над Зеленым Гоблином. Питер Паркер продолжает вести двойную жизнь: днем он обычный студент, а ночью – непобедимый супергерой. Но даже его суперспособностей не хватает, чтобы успевать на два фронта. Отношения с Мэри Джейн охладевают, общение с Гарри Осборном заходит в тупик, а тетушка Мэй начинает подозревать что-то неладное. Вдобавок ко всем проблемам в городе появляется новый суперзлодей – доктор Отто Октавиус, похожий на огромного механического осьминога. 

• Драка в поезде между Доком Осьминогом и Человеком-пауком была первой крупной снятой сценой. 
• В какой-то момент участие Тоби Магуайра в фильме было под вопросом, потому что актер страдал от сильных болей в спине. Вместо него был готов сняться Джейк Джилленхол, который даже начал подготовку к съемкам, но Магуайр все-таки решил вернуться к роли.
• Изначально Уиллем Дефо не должен был появляться в этом фильме, но однажды ночью он возвращался домой и увидел съемочную группу поблизости. Он подошел, чтобы поздороваться, и получил эпизодическую роль. 
• Если присмотреться, то в квартире Питера можно заметить фотографию Мэри Джейн, которую он сделал незадолго до того, как его укусил радиоактивный паук.
• Изначально Стэн Ли снялся в другой эпизодической роли – он сыграл персонажа, который кричит: «Эй, Человек-паук украл пиццу у того парня!» Однако эту сцену пришлось переснимать, а Ли появился уже в другом эпизоде.