Карьера американского актера началась в 1990-ые годы, когда Франко попал в сериал «Чудики и чокнутые». После сериала Франко появился в нескольких молодежных кинолентах, а в 2001 году сыграл главную роль в байопике об американском актере «Джеймс Дин». Эта роль принесла Джеймсу Франко «Золотой глобус».
Популярным артистом Франко стал после появления в трилогии «Человек-паук», где он сыграл Гарри Осборна. В 2005 году актер сыграл в фильме «Великий рейд». В этой картине Франко воплотил образ командира Батальона Рейнджеров, спасшего военнопленных во время Второй мировой войны.
Джеймс Франко также известен по фильмам: «Тристан и Изольда», «Поединок», «Эскадрилья «Лафайет», «Ананасовый экспресс: Сижу, курю», «Харви Милк», «Планета обезьян: Революция».
Кроме того, Джеймс Франко поставил более десятка картин, среди которых: «Обезьяна», «Буковски», «Дитя Божье».