Сергей Гармаш родился 1 сентября 1958 года в городе Херсоне. Сергей родом из украинской семьи, также у него есть польские корни. Примечательно, что родители Сережи и его брата Ромы повстречали друг друга в театре. Сергей был непоседливым мальчишкой, мог подраться с дворовыми ребятами или даже сорвать занятие в школе, вытащив всех одноклассников в кинотеатр или на футбольный матч, который обязательно заканчивался чьим-нибудь разбитым окном. Неоднократно Гармаша выгоняли за недостойное для пионера поведение.
Мальчик хотел стать мореплавателем, а перспектива так редко видеть своего ребенка страшила маму Сергея. В справочнике абитуриента женщина заметила, что идет набор в театральное училище в Днепропетровске, и подала туда документы сына. Пока Сережа был на спортивных состязаниях, она уговорила комиссию взять его.
После армии Гармаш поступил в столичную Школу-студию МХАТ. Студентом он был таким же нерадивым, как и школьником, доставлял немало хлопот педагогам. Но все-таки окончив учебу, он вошел в состав театра «Современник», где прослужил много лет. В 26 лет актер впервые появился на экране, сыграв сразу центрального персонажа в военной картине Алексея Симонова «Отряд». С тех пор на его актерском счету свыше 130 ролей – как эпизодических, так и главных.
Сергей Гармаш повстречал свою будущую супругу еще 16-летней студенткой. С Инной Тимофеевой они состоят в браке уже более 35 лет, имеют дочь Дашу и сына Ваню. В ноябре 2016 года у Гармаша родился внук Паша.