Билли Зейн появился на свет 24 февраля 1966 года в американском городе Чикаго, расположенном в штате Иллинойс, в семье греческих эмигрантов. Его родители были светилами медицинских наук, которые добились признания как в родной стране, так и в США. Но Билли не собирался идти по их стопам, он с ранних лет тяготел к кинематографу.
Получив базовое образование, Зейн поехал в Швейцарию, где изучал актерское мастерство в одном из местных учебных заведений. В 19 лет Билли снова прибыл в Соединенные Штаты Америки и начал активно ходить по кастингам и прослушиваниям.
Кинодебют Билли состоялся в 1985 году, когда он воплотил образ юноши по имени Матч – приятеля главного антагониста культовой картины «Назад в будущее». Хотя роль и была незначительной, подающий надежды молодой человек обратил на себя внимание американских зрителей и продюсеров, которые вскоре обратились к нему с новыми предложениями. В 1980-е годы фильмография Зейна пополнилась такими лентами, как «Мертвый штиль» и сиквел «Назад в будущее».
В 1990-х Зейн продолжил восхождение к голливудскому Олимпу. Прорывом в его карьере стало участие в культовой картине «Титаник», где Билли изобразил манерного и состоятельного Кэла Хокли.
В это же время Билли неоднократно становился героем светской хроники, которая часто освещала слухи о его романтических отношениях со многими известными персонами. В 1989 году Билли состоял в отношениях со своей коллегой Лайзой Коллинз, однако спустя шесть лет совместной жизни пара оформила развод. Спустя четыре года после этого актер обручился с актрисой из Чили Леонор Варелой, но свадебной церемонии было не суждено случиться. Затем Зейн встречался с моделью Келли Брук, но спустя четыре года и эти отношения прекратились. В 2011 году другая модель – Кэндис Нэйл – родила от Билли дочь, которую назвали Катериной.
