Марго Мартиндейл родилась 18 июля 1951 года в Джексонвилле в США. Марго была младшей и единственной девочкой из трёх детей в семье. Ее отец был владельцем лесопильной компании. Старший из детей семейства Мартиндейл впоследствии стал профессиональным гольфистом, а средний скончался в 2004 году. Марго получила образование в Мичиганском университете в Энн-Эрборе, а также посещала курсы в Гарварде.
В начале 1980-х годов началась театральная карьера Марго. В течение четырех лет она с успехом выступала на сцене театра в Луисвилле, где познакомилась с актрисой Кэти Бейтс. Они стали близкими подругами. Впервые выступая на Бродвее в 2004 году, Марго получила номинацию на престижную театральную премию «Тони» за роль в спектакле «Кошка на раскалённой крыше».
В 1990 году Марго дебютировала на большом экране, сыграв второстепенную роль в спортивной мелодраме «Дни грома».
С 1986 года Марго счастлива в браке с музыкантом Билли Боулзом. Она родила ему дочь, которую супруги назвали Маргарет.
За роль в сериале «Миссис Америка» Марго была номинирована на телевизионную премию «Эмми» как лучшая актриса второго плана.
В ноябре 2019 года Марго попробовала себя на новом поприще: она выпустила подкаст, в котором ее гостями стали агенты разведки, рассказывающие о своей работе.
