Мелисса Джордж появилась на свет 6 августа 1976 года в австралийском городе Перте. Глава семейства работал строителем, а мама Мелиссы – медицинской сестрой в больнице. Помимо Мелиссы, они воспитывали сына Бреста и еще двух дочерей – Марни и Кейт. Предки Джордж жили в Шотландии.
С ранних лет Мелисса росла активной девочкой: уже в семь лет она активно занималась танцами, освоила чечетку, балет и контемпорари, любила джаз. В подростковом возрасте Джордж нравилось кататься на роликовых коньках, кроме того, она пробовала себя в роли модели. В это время ее и заметили кинопродюсеры, пригласив принять участие в сериале «Домой и в путь». В 16 лет Мелисса бросила школу, перебралась из Перта в Сидней, оставив родительский кров. В конце 1990-х годов она играла в многосерийных проектах «Зов убийцы» и «Рев», где продемонстрировала мужественность и бесстрашное выполнение трюков. Этим она обратила на себя внимание исполнительного продюсера Шона Кэссиди, который позвал ее в ленту Hollyweird, и она переехала в Голливуд.
Широкую узнаваемость Мелисса приобрела в середине 2000-х годов после съемок в нескольких триллерах и фильмах ужасов. В актерском арсенале Мелиссы более 50 киноработ, кроме того, ее фильмография постоянно пополняется.
Летом 1998 года Джордж встретила чилийского режиссера Клаудио Дабеда, через два года она вышла за него замуж. Детей у пары не появилось, а спустя одиннадцать лет они расстались. Причиной тому был роман Мелиссы с продюсером Жан-Давидом Бланком, от которого зимой 2014 года девушка родила сына Рафаэля, а спустя еще год – второго мальчика по имени Солал Сэмюэль Гленн.