В 12 сезоне сериала «Американский папаша» в центре сюжета по-прежнему находится семейство Смит, которое проживает в небольшом городе в южном штате. Главный герой — агент секретной службы и большой патриот по имени Стэн. У него есть супруга-домохозяйка Франсин, старшая дочь Хэйли, которая готовится стать молодой мамой, и младший сын Стив, безуспешно пытающийся окончить школу. Кроме того, в доме Смитов проживает рыбка с человеческим мозгом по имени Клаусс и настоящий пришелец Роджер, способный постоянно менять обличия. В новых эпизодах между Клауссом и Роджером завязывается тайный роман, а Стэн решает открыть бизнес по вывозу мусора.